PP-287 | Glikojen depo hastalığı tip III: İki vaka sunumu

Dinleyici Ener Çağrı1, Aydoğdu Sultan Durmuş1, Ayata Meltem1, Öner Ülkü2
1Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, Eskişehir
2Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, Eskişehir

GİRİŞ-AMAÇ

Glikojen depo hastalığı Tip III glikojen debranching enzim eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Vakaların büyük bölümünde karaciğer ve kas birlikte tutulmakta (GDH TipIIIa) olup %15 vakada kas tutulumu olmaksızın sadece karaciğer tutulumu (GDK TipIIIb) olmaktadır. Burada karın şişliği nedeni ile kliniğimize başvuran, hepatomegali, hipoglisemi, hiperlipidemisi olan 22 aylık erkek olgu ile Tip IV hiperlipidemi tanısı ile takip edilmekte olan ve hipoglisemi, hepatomegali ve hiperlipidemisi olan 26 aylık kız hastada GDH Tip III literatür bulguları ile tartışıldı.


OLGU

VAKA-1

22 aylık erkek hasta karın şişli şikayeti ile kliniğimize başvurdu. Ailenin 5-6 aydan beridir fark ettiği ve son 1.5 aydır belirginleşen karın şişkinliğinin olduğu, başvurdukları sağlık kuruluşunda transaminazlarının yüksek olması nedeni ile kliniğimiz başvurduğu öğrenildi. Prenatal öyküsünde özellik olmadığı, doğum eyleminin uzun sürdüğü, 6 aylıktan sonra ek gıdalara geçildiği, soygeçmişinde aralarında 2.derece akrabalık bulunan anne ve babanın 2.çocuğu olduğu, 10 aylık erkek kardeşinin karaciğer problemleri nedeniyle eksitus olduğu öğrenildi. Fizik muayenesinde boy ve vücut ağırlığı normal sınırlar içerisinde, kaput kuadratumu mevcut, ön fontanel 2.5 x 1 cm, tortikolizi ve preauriküler skin tag mevcut, karaciğer kot altında 8 cm palpabl, dalak kot altında 2 cm palpabl idi. Laboratuar incelemesinde serum glukozu 36 mg/dl, AST 1350 IU/L, ALT 849 IU/L, serum trigliserit 368 mg/dl, kolesterol 230 mg/dl, HDL 15 mg/dl, CK 97 IU/L, amonyak-laktat-piruvat normal sınırlarda idi. Ekokardiyografi normal olarak değerlendirildi. Karaciğer biyopsisinde hepatositlerde PAS pozitif, PAS diastaz negatif boyanan glikojen depolanması, intranükleer glikojenosis, bazı alanlarda köprüleşme nekrozu ve bu alanlarda retikülin lif artışı saptandı. Karaciğer dokusunda 34 g/100 g doku glikojen saptandı (normalde 5-7g/100 g doku). Hastanın eritrosit glikojen miktarı yüksek (40 mg%, normalde <10) ve debranching enzim aktivitesi 0 olarak bulundu (normalde 0.6-3.5). Hastada glikojen depo hastalığına yönelik olarak diyeti %20 protein %25 lipit, %55 kompleks karbonhidrat içeren maksimum 250 mg kolesterol içeren diyet ile sık beslenmesi planlandı. Hastaya gece yatmadan önce ve gece beslenmelerinde çiğ mısır nişastası başlandı. Hastanın diyet tedavisi sonrasında transamizlarında ve kan lipitlerinde düşme gözlendi, hipoglisemi epizodu olmadı.

VAKA-2

26 aylık kız hasta Hepatomegali etiolojisi araştırılmak üzere kliniğimize refere edildi. 4 aylık iken ek besinlere geçiş döneminde ishal şikayetinin olması üzerine başvurdukları sağlık kuruluşunda serum transaminazlarının ve trigliserit düzeylerinin yüksek olduğu, lipit elektroforezinde pre-betalipoprotein düzeyinde yükseklik ve batın ultrasonografisinde hepatomegali ve hepatosteatoz saptandığı, Tip IV hiperlipidemi tanısı ile yağsız diyet, karnitin ve multivitamin desteği aldığı. Hastanın prenatal-natal ve postnatal öyküsünde özellik olmadığı, 4 ay yalnızca anne sütü aldığı, nöromotor gelişiminin yaşı ile uyumlu olduğu, soygeçmişinden aralarında 1.derece akrabalık bulunan anne ve babanın ikinci çocuğu olduğu ve 8 yaşında mental retardasyonu olan bir erkek kardeşinin olduğu öğrenildi. Fizik incelemesinde genel durumu orta, boy ve vücut ağırlığı 10-25 persantilde, karaciğer kot altında 13 cm palpabl idi. Laboratuar incelmesinde serum glukozu 31 mg/dl, AST 565 IU/L, ALT 674 IU/L, GGT 101 IU/L, trigliserit 1181 mg/Dl, total kolesterol 331 mg/Dl, HDL 12 mg/dl, LDL 93 mg/dl, ALP 1608 IU/L, LDH 1344 IU/L, CK 642 IU/L, PT, aPTT ve fibrinojen normal sınırlarda, serum AFP 11.9, serum amonyak, laktat ve piruvat düzeyleri normal, lipoprotein (a) 5.4 (0-30), serum Apo-A1 19.8 ( 104-225), serum Apo-B 148.4 (60-133) idi. Batın ultrasonografisinde karaciğer midklaviküler hatta 150 mm olup hepatomegali ile uyumlu idi. Karaciğer biyopsisinde geniş, berrak sitoplazmaya sahip hepatositler, artmış fibröz doku ile çevrelenerek nodüler görünümler oluşturmakta, portal alanlarda minimal-ota mononükleer iltihabi hücre infiltrasyon, hepatositlerde PAS pozitif PAS diastaz negatif boyanma olup bulgular sirotik proçes ile birlikte glikojen depo hastalığını düşündürmekte idi. Hastanın eritrosit glikojen miktarı yüksek (40 mg%, normalde <10) ve debranching enzim aktivitesi 0 olarak bulundu (normalde 0.6-3.5). Hasta Glikojen Depo Hastalığı Tip III ve tip IV hiperlipidemiye yönelik olarak günlük enerjisinin diyeti %20’si protein, %25’i lipit, %5’i kompleks karbohidrat içeren maksimum 250 mg kolesterol içeren diyet ile sık beslenmesi planlandı. hazırlandı. Hastaya gece yatmadan önce ve gece beslenmelerinde çiğ mısır nişastası başlandı. Hastanın diyet tedavisi sonrasında transamizlarında ve kan lipidlerinde düşme gözlendi, hipoglisemi epizodu olmadı.


TARTIŞMA

Glikojen depo hastalıkları (GDH), karaciğer, kas, beyin gibi organlara glikojen birikimi ile karakterize glikojen sentezi, glikojen yıkımı ve transportunu ilgilendiren geniş bir hastalık grubudur. GDH Tip I, GDH’nın en sık tipi olduğu düşünülmekle birlikte son yıllarda yapılan iki geniş çalışmada GDH Tip I, GDH Tip III ve Tip VI insidanslarının birbirine yakın olduğu bildirilmiş ve toplamda bu üç alt tipin tüm GDH’nın %80’ni oluşturduğu gösterilmiştir.

Kuzey Amerika’da GSD III insidansının 1:100.000 olduğu, Avrupa’da bu oranın 83.000’de bir olduğu düşünülmektedir. Hastalık Kuzey Amerika’da Inuit topluluklarında, ve Kuzey Afrika’dan göç eden Sephardic İsrail halkında sık görülmektedir. Dünyada en sık prevalans Faroe adalarında görülmektedir. Ülkemizde ki prevalansı bilinmemektedir. ilgili yeterli veri ulunmamaktadır.

GDH Tip IIIa formunda, dokularda enzimin eksikliği sonucunda karaciğer ile birlikte iskelet ve kardiyak kasları etkileyen varyant oluşur. GDH Tip IIIb de ise enzim eksikliği sadece karaciğerde etkili olur ve kas tutulumu yoktur. GSD IIIc olan 1 ya da 2 olgu tanımlanmış olup daha klinik bulgular net olarak tanımlanmamıştır. GSD Tip IIIc ‘de debrancher transferaz aktivite normal iken glukosidaz aktivitesi bozulmuştur. GSD Tip IIIa ve Tip IIId’li hastalarda karaciğer, iskelet kası, kalp, eritrosit ve fibroblastlar kültürlerinde tanımlanmış olan generalize debrancher enzim aktivitesi eksikliği mevcuttur. Vakalarımızdan ilkinde karaciğer tutulumu ile birlikte CK düzeylerinin yüksek olması ve eritrositlerde debranching enzim aktivitesinin 0 olması nedeni ile GDH Tip IIIa olabileceği düşünüldü. İkinci olguda CK düzeyleri normal olmakla birlikte CK yükselmesi ileri yaşlarda da olabileceğinden alt tip tayini için takip edilmesi planlandı.

GSD her iki cinsiyette eşit oranda görülmektedir. Klinik bulguların şiddeti alt tipler arasında ve vakalar arasında farklılıklar göstermektedir. Yenidoğan döneminde ve yaşamın ilk aylarında patolojik bulgu saptanmamaktadır. İnfant ve erken süt çocukluğu döneminde hepatomegali, hipoglisemi ve büyüme geriliği ile başvurabilmektedir. Her iki vakamızda hepatomegali ve hipoglisemi başvuru anında saptanan bulgular idi. Kronik fibrosis sonucu sirozla sonuçlanan hepatomegali sıklıkla regrese olur ve son dönem karaciğer hastalığı GDH Tip III olgularının küçük bir bölümünde görülür. GDH Tip III olgularında karaciğer bulguları farklılıklar göstermekle birlikte sıklıkla puberte sonrasında kaybolabilir. Gerçekte GDH Tip III’lü hastaların önemli bir kısmında siroz oluşur ve puberte sonrasında karaciğer yetmezliği gelişebilir ayrıca, bazı hastalarda siroz hızla ilerleyerek hepatoselüller karsinomaya neden olabilir. Olgularımızın ilkinde karaciğer biyopsisinde sirotik değişiklikler görülürken ikinci olguda sadece köprüleşme nekrozu saptandı. Vakalarımızın ikisinde de alfa-fetoprotein düzeyleri normal sınırlarda saptanmıştı.

Glikojen depo hastalığı Tip III’lü olgularda süt çocukluğu dönemi ve çocukluk döneminde büyümede gecikme ve kısa boy görülebilmekle birlikte kan glukozunun normal sınırlarda tutulduğu olgularda büyümenin normal olduğu bildirilmiştir. Olgularımızda boy ve vücut ağırlığı persantilleri başlangıçta 5-10.persantillerde iken kan glukozunun çiğ mısır nişastası ile kontrol altında tutulması ile birlikte kilo alımları gözlenmiştir. GDH’li hastaların nöromotor gelişim basamakları genellikle normaldir. Vakalarımızda da nöromotor gelişimi normaldi. GDH Tip IIIa ve Tip IIId olan olgularda yaşamın ikinci ve üçüncü dekadında kaslarda erime ve güçsüzlük ortaya çıkmaktadır. Miyopatinin şiddeti vakalar arasında farklılıklar gösterebilmektedir. Progresif kas güçsüzlüğü ve distal kaslarda zayıflama sıklıkla hastalar 3 ve 4. dekada geldiklerinde ortaya çıkar. Tip III GSD de miyopati ve kardiyomiopatiye neden olan mekanizmalar bilinmemektedir. Anormal depolanmış glikojen miyopatiye neden olabileceği düşünülmektedir. Hastalarımızda kardiyomiyopatiye ait elektro ve ekokardiyografik bulgu saptanmadı. Cleary ve ark. 7 GSD TipIII’lü olguda atipik yüz bulguları bildirmişlerdir. Bu bulgular orta hat defekti, basık burun kökü, yüksek damak, uzun filtrum, kalın dudak olarak kayıt etmiştir. Olgularımızda Cleary ve ark. tanımladığı atipik yüz bulguları saptanmamıştır. Benzer şekilde Labrune kendi hasta gruplarında atipik yüz görünümüne ait bulguların olmadığını bildirmişlerdir.

Hipoglisemi GDH Tip III’ün primer klinik başvuru bulgusudur. Erken süt çocukluğu döneminde debranching enzim aktivitesindeki eksiklik sonucunda glikojen yıkımında bozulma ile hipoglisemi ortaya çıkmaktadır. Hipoglisemi sonucunda beyin hasarına bağlı konvülziyonlar hatta ölüm olabilir.

Moses ve ark. enzimatik olarak kanıtlanmış yaşları 3 ila 30 arasında olan 20 glikojen depo hastalığı tip 3 olan 17 hastada subklinik olarak EKG de mevcut olan ventriküler hipertrofi bulgusu saptanmış, 13 hastada anormal ekokardiyografik bulgular ve 2 hastada kardiyomegali saptamıştır. GDH Tip IIIa ve IIId olan bazı hastalar hayatlarının 3. ve 4. dekada eriştiklerinde dilate hipertrofik kardiomiyopati gelişmiştir.

Glikojen Depo Hastalığı Tip III’lü olgularda karaciğer hastalığı nedeni ile AST ve ALT seviyelerindeki artış değişik derecelerde gözlemlenmiştir. GSD tip 3 lü hastalarda karaciğer hasarına neden olan mekanizmadan sorumlu nedenler bilinmemektedir. Anormal depolanmış glikojenin karaciğer hasarında rol oynayabileceği düşünülmektedir. GDH Tip III tanısında karaciğer dokusunda glikojen miktarındaki artış yol gösterici olabilir. Hastaların GDH Tip I’den ayırımının yapılması tedavinin planlanması yönünden önemlidir. Hastalıkta kesin tanı debranching enzim aktivitesinin ölçülmesiyle konur. Kırmızı kürelerdeki enzim aktivitesi ölçümüyle formlar kendi arasında gruplanır: IIIa 0%, IIIb 0% ila 5%, IIIc 20% ila 30%, ve IIId. (izole transferaz eksikliği) 30% ila 50% rezidüel enzim aktivitesi. AGL glukozidal ve AGL transferaz aktiviteleri tip IIIc ve IIId de selektif olarak yoktur.

Glikojen Depo Hastalığı Tip III’lü olgularda serum VLDL ve trigliserit seviyelerinde artış gösterebilir. İlk olgumuz bir başka klinikte tip IV hiperlipidemi tanısı ile takip edilmişti ve kliniğimize başvurduğunda serum trigliserit düzeyi 1000 mg/dl’nin üzerinde idi. Her iki olgumuzda da total trigliserit ve kolesterol düzeylerinde yükseklik ile birlikte HDL kolesterol düzeylerinde belirgin düşüklük saptandı. Her ne kadar GDH olan olgularda lipid profilleri ile yapılan çalışmalarda ateroskleroz eğiliminin artmadığı gösterilmekle birlikte olgularımızda TG ve kolesterol düzeylerinde yükselme, HDL kolesterol düzeylerinde ve Apo A1 düzeylerindeki azalmanın koroner arter hastalığı için risk oluşturabileceği düşünüldü.

GSD nin tüm tipleri otozomal resesif kalıtımlıdır ve 1p21.2’deki AGL genindeki ciddi mutasyonlar sonucu oluşur. Hatalarımızda mutasyon analizi çalışılamadı.

Glikojen Depo Hastalığı Tip III olan hastalarda gün boyunca sık aralıklarla beslenme ve gerekli olan olgularda gece boyunca da sürekli nasogastrik tüp ile beslenmenin devam etmesiyle kan glukoz seviyeleri belli bir seviyede tutulur. Çiğ mısır nişastasıyla kan glukoz seviyesini 3-6 saat süreyle normal sınırlarda tutar. Diyetleri 55-65% oranında karbonhidrat, 20-25% oranında yağ ve 15-20% oranında protein içerecek şekilde ayarlanır. Hastalarımızda diyet ve çiğ mısır nişastası başlanmasını takiben hipoglisemisi gözlenmedi, kan lipidlerinde ve transaminazlarında düşme gözlendi.


KAYNAKLAR

1- Bhuiyana J, Al Odaib AN, Ozand PT. A simple, rapid test for the differential diagnosis of glycogen storage disease type 3. Clin Chim Acta 2003; 335: 21–26.

2- Chen YT, He JK, Ding JH; Brown BI.Glycogen debranching enzyme: purification, antibody characterization, and immunoblot analyses of type III glycogen storage disease. Am J Hum Genet 1987; 41: 1002-1015.

3- Chen YT, Burchell A. Glycogen storage diseases.In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Valle, D. (eds.): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill (7th ed.) 1995. Pp. 935-965.

4- Cleary MA,Walter JH,Kerr BA, Wraith JE. Facial appearance in glycogen storage disease type III. Clin Dysmorph 2002; 11: 117-120.

5- Coleman RA,Winter H.S, Wolf B, Chen YT. Glycogen debranching enzyme deficiency: long-term study of serum enzyme activities and clinical features. J Inherit Metab Dis 15: 869-881, 1992.

6- Endo Y, Horinishi A, Vorgerd M et al. Molecular analysis of the AGL gene: heterogeneity of mutations in patients with glycogen storage disease type III from Germany, Canada, Afghanistan, Iran, and Turkey. J Hum Genet (online published).

7- Labrune P. Absence of specific facial dysmorphy in glycogen storage disease type III. Clin Dysmorphol 2003, 12:213.

8- Lucchiari S, Prelle A, Parini R et al. Clinical and genetic variability of Glycogen Storage Disease Type IIIa: Seven novel AGL gene mutations in the Mediterranean Area. Am J Med Genet 2002; 109:183–190.

9- Paul James A. Zimakas, Celia J. Rodd. Glycogen storage disease type III in Inuit children. CMAJ 2005; 172 (3): 355-358.

10- Shin YS. Glycogen Storage Disease: Clinical, biochemical, and molecular heterogeneity: Semin Pediatr Neurol 2005; 13:115-120